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遺傳性結直腸癌篩查和診斷意義

時間:2019.05.13 15:35:12瀏覽人數:198

安徽快3推介 www.psdtr.icu 結直腸癌是我國排名前五的高發癌種,而近十年來我國結直腸癌的發病率逐年攀升,根據最新數據統計,我國每年新發病約有40萬人,每年死亡約19.5萬人,每年增速約為4.2%,遠超2%的國際平均水平,其中遺傳性結直腸癌占據結直腸癌一定的比例。


遺傳性結直腸癌的發病風險

遺傳性結直腸癌是一種由基因變異引起的遺傳性疾病。研究表明可導致遺傳性結直腸癌的變異基因有APC、ATM、BLM、BMPR1A、CHEK2、EPCAM、GALNT12、GREM1、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MUTYH、PMS2、POLD1、POLE、PTEN、SMAD4、STK11、TP53 等。如圖1所示,攜帶這些變異基因的大于70歲人群患結直腸癌的風險遠遠高于普通人群[1],因此通過對上述基因進行檢測,對結直腸癌易感人群進行篩查,并將篩查人群進行風險管理,可大幅降低結直腸癌的人群發病率。


遺傳性結直腸癌相關的綜合征

遺傳性結直腸癌大多數由相關基因的的胚系突變,不同的基因變異會導致罹患結直腸癌呈現不同的臨床癥狀,目前臨床上將遺傳性結直腸癌分成以下幾類,同時也列出導致這些綜合征發病的相關基因[2]:

①Lynch 綜合征 (Lynch Syndrome, LS-1):Lynch 綜合征是最常見的遺傳性結直腸癌易感綜合癥,占所有結直腸癌病例的 2-3%。Lynch 綜合癥主要由胚系 DNA錯配修復基因 (The DNA mismatch-repair genes,MMR) 突變所致,MMR 基因主要包括 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。此外,EPCAM 基因 3' 端位于 MSH2 基因的上游,該基因的缺失會導致 MSH2 基因啟動子甲基化,沉默 MSH2 基因,引發林奇綜合征。


②家族性腺瘤性息肉病 (Familial Adenomatous Polyposis, FAP):家族性腺瘤性息肉病是第二常見的遺傳性結直腸癌,占所有結直腸癌病例的 1% 左右,可分為經典型家族性腺瘤性息肉病 (Classical FAP,CFAP) 和衰減型家族性腺瘤性息肉病 (Attenuated FAP,AFAP)。CFAP 和 AFAP 為常染色體顯性遺傳,與 APC 基因的變異相關。APC 基因的異常截斷常見于約 80% 的 FAP 患者中。


③MUTYH 相關性息肉病 (MUTYH associated FAP, MAP):MUTYH 相關性息肉病較少見,屬于常染色體隱形遺傳綜合征,由 MUTYH 基因的雙等位遺傳突變所引起?;頰咚ゼ跣圖易逍韻倭魴韻⑷獠『徒嶂背Π?。MAP 患者的腸外腫瘤(包括十二指腸癌)的發生風險也會升高。約 1/3的雙等位 MUTYH 基因突變的攜帶者在沒有結直腸息肉的情況下發生結直腸癌。


④黑色素斑-胃腸多發性息肉綜合征 (Peutz-Jeghers, PJS):Peutz-Jeghers (PJS) 綜合征又稱黑色素斑-胃腸多發性息肉綜合征,是一種以特定部位皮膚粘膜黑色素沉著、消化道多發性息肉為特征的家族遺傳性疾病。PJS 綜合癥為常染色體顯性遺傳,大多數罹患 PJS 的病例與 STK11 (LKB1) 基因的突變相關。


⑤幼年性息肉病 (Juvenile Polyposis Syndrome, JPS):幼年性息肉病綜合征是一種常染色體顯性遺傳病,以易患胃腸道錯構瘤性息肉為特征。據文獻報道,大約有 50~64%罹患 JPS 的病例與 BMPR1A 和 SMAD4 基因的突變相關。

表1.綜合征和相關基因


遺傳性結直腸癌篩檢診斷的原則

我國目前結直腸癌篩檢率遠遠低于歐美發達國家,這也導致了我國結直腸癌相對較高的發病率,目前臨床上做遺傳性結直腸癌篩檢的所有檢測者,應詢問其腫瘤家族史并明確腸道息肉情況[3],符合以下條件者進入具體病種的篩查:


①  全結直腸范圍內息肉數 ≥ 10 枚者,或家族中有確診家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 患者的個體,需進入 FAP 篩查,主要進行APC和MUTYH基因的外顯子測序和片段缺失分析。


②  伴口腔黏膜、嘴唇、鼻子、面頰、眼周、生殖器、手足、肛周等處皮膚有明顯黑斑者,或家族中有確診黑斑息肉綜合癥 (PJ) 患者的個體,需進入 PJ 綜合癥篩查,主要進行 STK11 基因突變檢測。


③  排除 FAP 和 PJ 綜合征的結直腸癌患者,全部進入 Lynch 綜合征篩查,主要進行MLH1、MSH2、MSH6 、PMS2基因的外顯子測序和片段缺失分析。


遺傳基因篩檢后的管理建議

①   家族性腺瘤性息肉病基因突變攜帶者:每年進行結腸鏡檢查;如發現息肉存在高級別上皮內瘤變,可建議根據息肉數量和分布范圍行預防性腸道切除術。


②  Lynch 綜合征遺傳突變攜帶者:至少每 2 年行 1 次結腸鏡檢查;每 3 年行胃鏡檢查;女性個體每年婦科 B 超檢查;


③  不能明確胚系基因突變的家系,建議根據家族史和臨床表現,由醫生與患者商議決定復查隨訪策略。

綜上,有結直腸癌家族史和大于70歲的人群,遺傳性結直腸癌的篩查是非常必要的,只有通過篩查檢測,才能通過篩查的結果進行合理的風險管理,最大可能的降低結直腸癌的發生率。


參考文獻


1.Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. The NewEngland journal of medicine 1998; 338(21): 1481-7.

2.Couture J, Mitri A, Lagace R, et al. A germline mutation at the extreme 3' end of the APC gene results in a severe desmoid phenotype and is associated with overexpression of beta-catenin in the desmoid tumor. Clinical genetics 2000; 57(3): 205-12.

3.Theodoratou E, Campbell H, Tenesa A, et al. A large-scale meta-analysis to refine colorectal cancer risk estimates associated with MUTYH variants. British journal ofcancer 2010; 103(12): 1875-84.

4.中國臨床腫瘤學會(CSCO)結直腸癌診療指南; 2017.

作者: 精準醫學—廖南清